«Патенты и лицензии» (02, 2019) – «Патенты на антитела: формула изобретения как отражение его сущности» – М.В. Купцова, Т.Н. Бадаева

Антитела имеют большой потенциал, будучи универсальным, понятным и очень удобным конструктором лекарственных средств направленного действия. Поэтому правильная характеристика связанных с антителами изобретений в формуле критична для стимулирования прогресса в соответствующих областях медицины, – считают ведущие специалисты ООО «Союзпатент» М.В. Купцова, Т.Н. Бадаева (Москва)

Введение

Особенностям характеристики антител в формулах изобретений уделяется неоправданно мало внимания в отечественной профессиональной литературе. Поэтому не может не радовать статья Е.Б.Гавриловой и Т.С.Бабаковой «Характеристика антитела как технического решения»[1] и призыв ее авторов к обсуждению. Мы решили откликнуться на этот призыв, и, надеемся, что и другие специалисты, работающие с подобными объектами, также выскажут свое мнение по вопросам, затронутым в указанной статье.

Для начала обратимся к тому, как развивалась изобретательская мысль в области антител, и связанным с этим экономическим аспектам.

Немного истории и экономики

В 1889 г. П.Эрлих, проводя эксперименты на кроликах, понял, что при иммунизации сверхпродуцируются некие белковые молекулы. Пассивная иммунизация человека была проведена в 1891 г.[2] В 1959 г. Дж.Моуриц Эдельман и Р.Р.Потер независимо друг от друга почти полностью прояснили наиболее существенные вопросы касающиеся природы и функции антител, удостоившись в 1972 г. Нобелевской премии[3]. Дж.Кохлер и Ц.Милстейн подарили миру в 1975 г. способ получения моноклональных антител, а А.Вильямс в 1977 г. показал, что моноклональное антитело может быть получено в отношении любой представляющей интерес молекулы[4]. Последние открытия создали благоприятную почву для применения известных уже тогда технологий рекомбинантных ДНК к получению антител. Патент США № 4816567 с приоритетом от 1983 г. на генно-инженерный способ получения антител был выдан компании «Генентек» в 1989 г.

Метод рекомбинантных ДНК вкупе с впечатляющей способностью иммунной системы сгенерировать специфичное антитело по существу к любому веществу, внеся ничтожно малые изменения в его «структуру-рогатку», представляет собой универсальный, понятный и очень удобный конструктор. Возможности исследователей, работающих с ним, по существу ограничены только их фантазией и потребностями рынка.

Что касается последнего, то, по данным «Гранд Вью Ресерч», на 2016 г. объем мирового рынка исследований в области антител оценивался в 2,52 млрд долл. США[5]. При этом до 2025 г. ожидаемый рост рынка составит 6%. Объем средств, вкладываемых в разработку инновационных продуктов, впечатляет. Например, в 2016 г. «Новартис» инвестировала 9,0 млрд. долл. США, а «Пфайзер» – 7,9 млрд долл. США. Росту инвестиций способствует увеличение распространенности рака и других хронических заболеваний. Так, за последние 10 лет ежегодное число впервые установленных диагнозов злокачественных новообразований в России увеличилось на 120 тыс.[6]

Среди пяти препаратов с наибольшим объемом продаж в мире четыре являются препаратами на основе антител[7]. При этом коммерческий успех терапевтических антител связывают, как правило, с их более высокой эффективностью и с меньшим числом побочных эффектов, по сравнению с химически синтезированными препаратами.

Однако финансовый риск, связанный с разработкой новых товаров или созданием новых знаний, всегда был и остается велик. Поэтому у компаний, инвестирующих в создание новых антител, должна быть определенная гарантия финансовой отдачи от вложений в НИОКР в виде ноу-хау и патентов, которым отдается наибольшее предпочтение, поскольку антитела могут быть воспроизведены обратным инжинирингом. Например, некоторые компании предлагают установить последовательность антител за 840 долл. США в течение шести дней[8].

Таким образом, патентная защита интеллектуальной собственности в области разработки новых антител на территории Российской Федерации имеют огромное значение.

Технические решения, воплощаемые в антителах

По нашему мнению, в антителах могут быть воплощены разные по сути технические решения, характеризующиеся присущими только им совокупностями существенных признаков. При этом в зависимости от решаемых задач и достигаемых эффектов такие решения можно разделить, как минимум, на пять групп, для каждой из которых можно выявить характерные для нее существенные признаки.

Первая группа связана с выявлением новой полезной мишени. Неограниченными примерами таких мишеней являются вещество, вовлеченное в возникновение/развитие болезни, маркеры биологических структур и биологических процессов. Обнаружение подобных мишеней требует проведения огромного объема работ при минимальных гарантиях успеха и возврата затраченных средств. А получение антител к этой новой мишени, как правило, уже не будет вызывать трудностей. Поэтому существенными признаками решений первой группы, адекватно отражающими их сущность и вклад в уровень техники, будут признаки связываемого антигена, например, его структура и локализация. К существенным признакам также может быть отнесен эффект, обеспечиваемый при связывании антитела и мишени.

Вторая группа – это изобретения, основанные на выявлении оптимального эпитопа на мишени. Так, иногда данных об антигене недостаточно для получения к нему специфических антител. Например, структура антигена-мишени может практически повторять структуру другого вещества, воздействие на которое крайне нежелательно. В этих случаях для получения антител нужной специфичности приходится проводить работу по поиску оптимального эпитопа, например, того, который отличает представляющий интерес антиген от нецелевых веществ. Если сравнивать с поиском новой мишени, работа по выявлению оптимального эпитопа на мишени требует меньше усилий, а успех и возврат затраченных средств могут быть более-менее гарантированы. Поэтому адекватными существенными признаками таких изобретений второй группы будет характеристика выявленного оптимального эпитопа.

Третья группа – это изобретения, связанные с получением новых более эффективных антител к известным антигену-мишени или эпитопу. Создание подобных изобретений, как правило, кропотливая, но довольно рутинная работа. Поэтому при затратах определенного времени и денег успех почти гарантирован. Существенными признаками подобных решений могут быть последовательности антигенсвязывающих участков, а именно CDR, поскольку эффективность антител во многом зависит от конфигурации таких участков. Антитела, в которых воплощены данные технические решения, также могут быть охарактеризованы посредством производящей их клеточной линии (гибридомы).

Четвертая группа – это изобретения, касающиеся получения новых производных антител. Здесь нужно упомянуть, что, хотя традиционные четырехцепочечные антитела высокоспецифичны, некоторые их свойства, такие как большой размер, зачастую бифункциональность и иммуногенность, на практике создают большие сложности. Поэтому возникает потребность в получении производных молекул, отличающихся от традиционных антител рядом свойств, за исключением антигенной специфичности[9]. Получение таких производных требует обнаружения новых функциональных связей между отдельными структурными единицами антитела и его поведением в организме. Это сложная работа, но в случае успеха изобретение получает широчайшее применение, так как позволяет создать новые по свойствам «суперсвязывающие» агенты к самым разным мишеням. Отличием производных антител от традиционных будет структура и/или расположение частей, не относящихся к антигенсвязывающим. Поэтому существенными признаками таких изобретений будут компиляция и взаимное расположение функциональных частей антитела.

Пятая группа – это изобретения, касающиеся создания производных антител. Их разработка обусловлена необходимостью изменить в желаемую сторону такие свойства антител или их известных производных как: период полужизни, проникающая способность и т.п., включая свойства, приводящие к возникновению побочных реакций при терапевтическом применении. Для этого в консервативные участки уже существующих молекул вносят небольшие изменения, которые, как правило, не затрагивают CDR. Консервативность изменяемых участков делает вероятность успеха небольшой, поскольку внесение в нее изменений зачастую нарушает функционирование молекулы. Однако если требуемое полезное изменение обнаружено, то, как правило, могут быть усовершенствованы самые разные антитела к разным антигенам или их производные. Поэтому подобные изобретения представляют огромный интерес для общества. Существенными признаками таких изобретений являются конкретное изменение структуры, место его локализации и характеристика обеспечиваемого с его помощью улучшения.

При этом надо понимать, что разнообразие изобретений в области антител постоянно увеличивается. Поэтому задача установления адекватных характеристик антител в формуле изобретения актуальна.

Характеристика антител в формуле, требования нормативных документов и мировая практика

Как известно, на территории Российской Федерации действуют российские и евразийские патенты. Далее мы сосредоточимся на нормативных документах РФ.

Согласно положениям п. 53 (3) Требований к документам заявки на выдачу патента на изобретение (далее – Требование) формула изобретения должна ясно выражать сущность изобретения и содержать совокупность существенных признаков, обеспечивающую достижение технического результата. Таким образом, важно, чтобы в формуле присутствовали только существенные признаки изобретения, а не шаблонный набор характеристик, присущих тому или иному объекту.

Действительно, в нормативных документах существует ряд формальных требований к характеристике объектов изобретения в формуле. Однако они нужны вовсе не для того, чтобы стать «прокрустовым ложем», в которое втискивают изобретение, отсекая неугодные существенные части и вытягивая на передний план несущественные. Напротив, все эти требования призваны помочь описать созданное изобретение и предоставить адекватный (правильный) объем охраны.

Сложность структуры антител позволяет отнести его как к полипептидам, так и к белковым конструкциям. Соответственно, с учетом п. 53 (13) и п. 53 (20) Требований, возможны следующие варианты его характеристики в формуле:

• характеристика через полную аминокислотную последовательность;
• характеристика частью аминокислотной последовательности;
• характеристика признаками конструктивного выполнения;
• характеристика через иные свойства и, возможно, дополнительно физико-химические признаки, если они отличают его от известных антител.

Относительно последнего варианта характеристики, существуют некоторые неясности. Так, в п. 10.8.3 Административного регламента содержалось аналогичное указание по характеристике полипептида в формуле, которое звучало как «физико-химические и иные характеристики, позволяющие отличить данное соединение от других».

Однако согласно трактовке данного положения регламента в п. 10.3 Руководства по проведению экспертизы заявок на изобретения по существу (далее – Руководство), указание физико-химических свойств не было обязательным, и по сути допускалось характеризовать полипептид только иными отличительными признаками.

Как именно будет трактоваться аналогичное положение Требований в будущем, нам пока не известно. На наш взгляд, в случае полипептидов физико-химические признаки нечасто бывают существенными и редко придают ему отличительную способность. Поэтому, как нам представляется, данные признаки нецелесообразно отдельно упоминать в нормативных документах среди признаков, которыми может быть охарактеризован полипептид в формуле.

Обратимся к опыту зарубежных ведомств. В первую очередь примечательно, что нигде в соответствующих нормативных документах мы не нашли закрытого перечня признаков, которыми может быть охарактеризован полипептид или антитело в формуле изобретения (см., например, главу V Европейской патентной конвенции, касающуюся патентования биотехнологических изобретений). Как это следует из практики рассмотрения заявок в Европейском патентом ведомстве, антитело может быть охарактеризовано мишенью, против которой оно направлено, признаками эпитопа на мишени, функциональным свойством (например, определяющим новое терапевтическое применение), последовательностью, гибридомой или иным способом получения[10].

По нашему мнению, в целом возможности характеристики антител в формуле, предусмотренные нормативными документами Российской Федерации, позволяют реализовать подходы к характеристике антител, которые практикуются в иных патентных ведомствах и обусловлены текущим развитием технологии. Данный факт не может не внушать оптимизма, учитывая, что для оценки достаточности той или иной характеристики изобретения в формуле необходимо исходить из уровня техники, который определяется во многих патентных ведомствах одинаково и включает любые сведения, ставшие общедоступными в мире до даты приоритета изобретения.

Положительной чертой существующих нормативных документов Российской Федерации, по нашему мнению, является отсутствие в них исчерпывающего перечня признаков, которыми могут быть охарактеризованы полипептиды, включая антитела, в формуле изобретения. Как мы пониманием, должен признаваться тот неоспоримый факт, что невозможно заранее предсказать ход изобретательской мысли и определить существенные признаки, которыми могут быть охарактеризованы будущие действительно пионерные изобретения в области полипептидов и антител, в частности.

Для будущего развития данной области представляется очень важным сохранить существующую возможность характеристики антител иными признаками.

«Проблемные» варианты характеристики антител

Действительно, однотипная характеристика изобретений (например, характеристика изобретений в области антител только аминокислотными последовательностями CDR) – это всегда более понятно и удобно. Поэтому мы отдаем себе отчет в том, что наше мнение о том, что антитела можно и нужно характеризовать разными признаками в зависимости от сущности воплощенных в них изобретений, могут разделить не все. Также мы понимаем, что могут возникнуть опасения по поводу некоторых характеристик антител, которые часто встречаются в международных заявках, поданных по процедуре РСТ. Рассмотрим «вызывающие опасения» характеристики антител.

Итак, антитело, производимое гибридомой, депонированной (указывается аббревиатура международного органа по депонированию и номер депонирования). Подобная характеристика может вызывать вопросы в связи с тем, что она не раскрывает не только признаки антитела, но и производящей ее гибридомы, в частности, признаки последней заменены отсылкой к месту физического местоположения данной клеточной линии, недоступной, например, для проверки патентным экспертом.

Начнем с того, что каждая отдельная гибридома синтезирует антитело определенной специфичности с одинаковой уникальной структурой, способна к неограниченному росту в искусственной среде и воспроизводима только клонированием[11]. Получив антитело из гибридомы, можно быть уверенным, что оно уникально и не было получено больше никем. Поэтому если гибридома задепонирована, а свойства антитела проверены и подтверждены, можно сказать, что заявитель дал все исчерпывающие сведения об антителе, которые позволят его получить, использовать и отличить от других.

В статье Е.Б.Гавриловой и Т.С.Бабаковой описан случай, когда разные группы исследователей заявили о получении гибридом, продуцирующих одно и то же антитело. Однако такой случай скорее является результатом недобросовестной конкуренции, а не свидетельством того, что вышесказанное неверно. Например, в обсуждаемом случае о возможной недобросовестности одной из групп исследователей свидетельствует как то, что одна и та же гибридома была получена дважды (что само по себе маловероятно), так и то, что она получена практически в одно время (что практически невозможно). Поэтому данный случай был успешно разрешен.

Какие же гарантии дает депонирование гибридомы? В первую очередь, это обеспечение гарантии воспроизводимости. Однако это гарантия не только возможности получить антитело из этой гибридомы, но и того, что гибридома производит именно его.

Итак, в соответствии с Будапештским договором о признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры, жизнеспособность депонированной гибридомы, а также ее незагрязненного статуса должна поддерживаться Международным органом по депонированию. В частности, в подпункте 9.1 правила 9 Инструкции к Будапештскому договору указано, что задепонированный микроорганизм должен храниться так, чтобы он оставался жизнеспособным и незагрязненным по меньшей мере в течение 30 лет с даты депонирования. По поводу последнего требования важно пояснить, что потеря способности продуцировать антитела или антитело с исходной структурой однозначно свидетельствует о загрязнении или полном замещении исходной депонированной гибридомы вырожденными клетками, ею не являющимися.Хотя ни в Инструкции, ни, тем более, в Будапештском договоре не регламентируются условия хранения в депозитариях размещенного материала, тем не менее указанное требование подпункта 9.1 Правила 9 Инструкции накладывает определенные обязательства на международные органы по депонированию, согласно которым указанные условия должны обеспечить сохранность жизнеспособности и незагрязненности микроорганизма. Например, это обеспечивается тем, что биологический материал в депозитарии хранится в замороженном или лиофилизированном виде, что обеспечивает его сохранность на долгие годы[12].

Конкретные условия хранения определяются свойствами указанного материала и, с одной стороны, не могут быть описаны для всех видов микроорганизмов и гибридом, которые могут быть сданы на депонирование, с другой, – условия хранения для каждого конкретного депонируемого материала сообщаются международному органу по депонированию лицами, осуществляющими депонирование, согласно положениям подпункта 6.1 правила 6 Инструкции к Будапештскому договору. Эти лица явно должны быть заинтересованы в сохранности депонированного материала, поскольку отсутствие депонирования запатентованной гибридомы может послужить причиной аннулирования патента. 

Поэтому нет сомнений в том, что задепонированная гибридома сохраняет способность продуцировать заявленное антитело весь срок действия патента, ведь обратное свидетельствовало бы о нелегитимности самого Будапештского договора и/или неспособности международных органов по депонированию выполнять обязательства, установленные подпунктом 9.1 правила 9 Инструкции к Будапештскому договору.

Антитело, которое связывается с антигеном Х/эпитопом последовательности Z. Основные замечания к этой характеристике касаются того, насколько возможно воспроизвести подобное изобретение, а также, как отличить антитело с такой характеристикой от других при оценке патентоспособности изобретения.

В первую очередь, напомним, что в патентных ведомствах разных стран такая характеристика принимается, если известен антиген Х (или эпитоп Z, который является конкретным местом на том же известном антигене), то есть представленная характеристика достаточна для того, чтобы получить антитело. Ведь, как мы отмечали в историческом разделе, методики получения антител к имеющимся антигенам давно известны и хорошо отработаны. Например, за один этап иммунизации млекопитающего антигеном может быть выработано множество антител с требуемой антигенной специфичностью и разными CDR, поскольку таково базовое свойство здоровой иммунной системы. Соответственно, трудно не получить антитела нужной специфичности подобным методом. 

С учетом этого характеристика антител на функциональном уровне может быть правомерна, если ранее антитело к антигену X/эпитопу Z не получали. Кроме того, такая характеристика не противоречит требованиям нормативных документов Российской Федерации, предусматривающих возможность использования функционального обобщения при характеристике признака в формуле изобретения (см., например, п. 45 Требований). 

Что касается отличительной способности данной характеристики, то если антиген, к которому получают антитело, ранее не был известен, то очевидно, что характеристика «антитело, связывающееся с указанным новым антигеном» автоматически отличает все антитела, полученные к этому антигену, от других описанных в уровне техники антител.

Когда антитело в формуле охарактеризовано как антитело, связывающееся с эпитопом Z на антигене X, антитела к которому известны, лишь на первый взгляд кажется, что нельзя оценить новизну и изобретательский уровень изобретения. Как правило, связывание антител с конкретным эпитопом антигена выражается в определенных эффектах. По известности или неизвестности таких эффектов, например, можно судить, есть или нет среди известных антител такие, которые связывают указанный конкретный эпитоп.

Если затруднения у эксперта все же возникли, он может направить заявителю запрос с мотивацией, что экспертиза не может оценить, присуща ли уже известным антителам способность связывать тот же эпитоп и вытекающие из такой способности преимущества. И в ходе подобной переписки можно будет установить истину: соответствует ли анализируемое изобретение условиям патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень» или нет. 

Наконец, не будем забывать, что неправомерно выданный патент может быть аннулирован заинтересованными участниками рынка на основании представления доказательств (например, в виде соответствующих экспериментальных данных), что антитела, известные на дату приоритета изобретения по патенту, связывают эпитоп, положенный в основу указанного изобретения. 
Антитело…, обладающее областью Fc, содержащей изменение… 

При такой характеристике, как правило, не указывается антигенная специфичность антитела, а указывается его улучшаемое свойство. Поэтому камень преткновения в этом случае заключается в назначении антитела: должна ли быть конкретизирована его активность (антигенная специфичность), или могут быть указаны какие-то иные биологические свойства данного вещества для определения назначения. Если сформулировать данный вопрос шире, то он может звучать следующим образом: соответствует ли назначение объекта изобретения функции предмета, воплощающего изобретение, или назначение изобретения соответствует задаче, решаемой авторами изобретения? На наш взгляд, оба ответа могут быть правильными.

Подобное мнение поддерживается положениями п. 10.3. Руководства, где сказано: «Характеристика в формуле изобретения модифицированных форм известных из уровня техники природных полипептидов может быть достаточной, если приведено наименование известного вещества (базовой структуры), указан изменяемый в нем участок (область, положение аминокислотного остатка, сайт), характер осуществляемого изменения и приобретаемое свойство». 
Как можно видеть из процитированного, для модифицированного полипептида не указывается активность вещества как его назначение, а указываются приобретаемые им в результате модификации свойства, то есть собственно задача, решаемая авторами изобретения.

Возвращаясь к антителам, охарактеризованным как «антитело, обладающее эффектом…», следует отметить, что подобное указание отражает назначение предлагаемого изобретения, то есть то, с какой конкретной целью оно может быть использовано в той или иной области. В частности, указание положительного эффекта не только говорит о новых полезных биологических свойствах данного вещества, но, по сути, указывает, с какой конкретной целью его можно использовать в промышленности, здравоохранении или иных отраслях. Так, изобретение «антитело с увеличенным периодом полужизни» можно использовать в здравоохранении в отношении различных терапевтических антител с самой разной антигенной специфичностью для получения лекарств с улучшенной фармакокинетикой на их основе. 

Кроме того, не будем забывать, что из самого названия «антитело» очевидно возможное назначение объекта, поскольку области применения антител широко известны. Это и терапия, и диагностика, и различные исследования, где антитела могут быть использованы как метка, и многое другое. 

Конечно, если не указана конкретная антигенная специфичность, речь может пойти об обоснованности объема притязаний, выраженных широким родовым понятием «антитело», с учетом нормы п. 56 Правил составления подачи и рассмотрения документов, являющихся основанием для совершения юридически значимых действий по государственной регистрации изобретений, и их формы. Но, как уже отмечалось, полезная мутация в области Fc позволяет усовершенствовать антитела с самой разной антигенной специфичностью (то есть независимо от антигенной специфичности). Поэтому в данном случае притязания в объеме назначения, вытекающего из названия «антитело», представляются правомерными и не должны быть ограничены антигенной специфичностью. 

Подводя итоги, отметим, что назначение изобретения, воплощаемое в антителе (а также в любом другом полипептиде), должно отражать его предполагаемое использование. Однако оно не обязано совпадать с видом активности и может быть связано с биологической функцией. В случае изобретений типа обнаружения полезных мутаций в области Fc назначение определяется новым представляющим интерес биологическим свойством, объективно проявляющимся благодаря мутации, и дополнительное ограничение его активностью антитела представляется нецелесообразным.

Возможные последствия в случае использования «проблемных» вариантов характеристики антител в формуле

Существуют опасения, что рассмотренные выше «проблемные» варианты характеристики антител в формуле могут привести к конфликтам между добросовестными участниками рынка, которые могут ненамеренно нарушать патент, и к возникновению так называемых зонтичных и вечнозеленых патентов[13]. Но только на первый и очень поверхностный взгляд может показаться, что для предотвращения подобных ситуаций было бы выгодно предоставлять патентные права на антитела в ограниченном объеме независимо от существа изобретения, в том числе его вклада в уровень техники.

Вспомним, что препараты антител довольно легко воссоздать методом обратного инжиниринга, и объем, а, значит, и стоимость требуемых для государственной регистрации клинических исследований для воспроизведённых препаратов (дженериков) ниже, чем для оригинальных. В частности, в пункте 10 Ст. 18 в федеральном законе от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»

«При государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения допускается … представление вместо клинических исследований в полном объеме, … отчета о результатах исследований биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения».

Таким образом, предоставление узкой патентной охраны в объеме аминокислотной последовательности позволит лицу, разработавшему оригинальный препарат, отсрочить вывод на рынок соответствующих дженериковых препаратов только лицами, которые в принципе не занимаются разработкой антител, но не защитит от реальных конкурентов, которых явно немало, если учесть, что:

до 2025 г. ожидаемый рост мирового рынка антител составит 6%[14];

к одному и тому же антигену может быть получено множество разных антител;

разработчикам в настоящее время доступна не только технология иммунизации животного с последующей гуманизацией полученного антитела, но и технологии библиотек антител или фрагментов, позволяющие быстро подобрать к антитигену подходящее «человеческое» антитело, а также технологии созревания аффинности антител, позволяющие на основе подобранного антитела получить антитело с требуемыми характеристиками связывания антигена.

Соответственно, патентная охрана в объеме аминокислотной последовательности антител не сможет обеспечить возврат средств, затраченных на исследования, не говоря уже о прибыли, например, если разработчик не просто разработал конкретное антитело, но, проведя очень трудоемкие и наукоемкие исследования, разработал его к веществу, вклад которого в патогенез заболевания был неизвестен. Если продукт окажется коммерчески успешным, это привлечет к нему внимание остальных участников рынка, которые смогут создать свое собственное антитело к антигену, не нарушая при этом патент разработчика.

По мнению авторов, чем более глобальная задача решается изобретением, тем больше ресурсов требуется на его создание, и тем больший объем патентных прав нужен заинтересованным лицам, чтобы решиться на инвестиции.

Кроме того, указанные опасения представляются не вполне обоснованными.

Итак, согласно своему определению зонтичный патент – это не подкрепленный практикой или чрезмерно общий патент, цель получения которого – осудить того, кто сможет реализовать технологию на практике[15].

Между тем, в заявках на получение патента на изобретение, касающееся антитела, как правило, присутствуют соответствующие экспериментальные данные, демонстрирующие полезный эффект, им обеспечиваемый, например, эффект от связывания антителом нового антигена или эффект от введения мутации в область Fc антитела.

Следует сказать, что в большинстве своем целью этих патентов является не создание препятствий к выходу на рынок клинически значимых продуктов, а критически необходимая защита разрабатываемой области знаний, обусловленная в том числе обилием известных возможностей для обхода патентов на антитело. Например, если изобретение связано с внесением мутаций в область Fc, вспомним, что мутация вводится в ранее известную аминокислотную последовательность данной области. Это означает, что все ранее известные антитела не включают такой мутации (иначе патент не был бы выдан из-за несоответствия изобретения условию патентоспособности «новизна») и не нарушают патент, а разработчики новых антител могут использовать известную Fc без мутации или даже получить новый продукт в формате, не требующем наличия области Fc в принципе.

Следует признать, что патенты, защищающие антитело, которое связывается с антигеном Х, обеспечивают очень широкий объем предоставляемой охраны, однако его нельзя отнести к чрезмерно общим и неоправданным. Ведь если антиген или его вклад в патогенез заболевания неизвестен, то разработка терапевтического антитела включает исследования, более глобальные, чем исследования, имеющие место, когда антиген и его функция известны. При этом, раскрыв полученную информацию об антигене и эффекте от воздействия на него, разработчик по существу предоставляет всем желающим возможность разработать и запатентовать собственное антитело к антигену. Поэтому единственной защитой средств, вложенных разработчиком в обнаружение нового антигена и выявление его роли, будет только патент на антитело, охарактеризованное на функциональном уровне, а именно связыванием с антигеном, и объем притязаний вполне оправдан.

Относительно вечнозеленых патентов также, в первую очередь, следует определиться с терминами. Итак, к вечнозеленым патентам можно отнести серию патентов на одно и то же вещество, где изобретение в последующем патенте отличается незначительными модификациями от изобретения в предыдущем патенте[16].

Следует сказать, что довольно часто можно наблюдать ситуацию неправильного использования этого термина, то есть когда серию патентов, получаемых в ходе разработки вещества медицинского назначения, относят к вечнозеленым патентам. Именно эту ситуацию мы поясним подробнее в связи с антителами.

Разработка терапевтического антитела начинается с определения антигена и его роли в патогенезе заболевания. Если и то, и другое известно, то сначала должно быть получено, выражаясь просто, множество «черновых» антител, которые связываются с антигеном более или менее специфично. Зачастую для их получения используют лабораторных животных и создают гибридомы, продуцирующие антитела, которые не предполагается вводить человеку. Поэтому патент на гибридому и антитело, продуцируемое гибридомой, это зачастую патент на продукт, который никогда не будет выведен на рынок в качестве терапевтического.

Далее исследователи определяют последовательности лучших «черновых» антител и получают на их основе гуманизированные или полностью человеческие антитела с помощью генной инженерии. Причем антитело в формуле соответствующего патента характеризуется последовательностью, которая, как правило, не является последовательностью «чернового» антитела. Таким образом, с точки зрения разработки нового терапевтического антитела и логики сопровождающего его патентования, патент на антитело, охарактеризованное гибридомой, и патент на антитело, охарактеризованное последовательностью, не могут рассматриваться как патенты на одно и то же вещество.

Наконец, следует обсудить, насколько возможна ситуация конфликта интересов, вызванная тем, что разработчики терапевтически значимых антител против конкретных антигенов ненамеренно создали антитело, попадающее под объем охраны, установленный патентом с проблемной характеристикой антитела. Для простоты и наглядности обсуждения обратимся к тому же примеру, что и авторы упомянутой в начале статьи[17], а именно: к антителу, охарактеризованному мутациями в области Fc.

Итак, если в ходе разработок было случайно получено антитело с мутацией в области Fc, которая охраняется патентом, то следует вспомнить о том, что в соответствии со статьей 1359 ГК РФ не являются нарушением исключительного права на изобретение «…проведение научного исследования продукта .., в которых использованы изобретение …, либо проведение эксперимента над такими продуктом…». Следовательно, если исследователи проводят научное исследование в отношении антитела, содержащего мутацию по запатентованному изобретению, они не могут нарушить патент.

Далее исследователями было определено, что полученное ими антитело обладает замечательными свойствами, и они решили вывести его на рынок. Здесь следует вспомнить об особенностях самого объекта «антитело» и о том, как происходит ввод в гражданский оборот.

Итак, в лаборатории и, тем более, в промышленности антитела получают, как правило, методом генной инженерии, то есть с помощью клеток, в которые специально введены гены, кодирующие антитело. Таким образом, разработчик всегда знает полную информацию о своем антителе, включая его аминокислотную последовательность. В случае спонтанной мутации, о которой разработчик и не помышлял, уже в ходе производства ему об этом обязательно сообщат лица, ответственные за контроль качества производимой продукции, который обычно существует на производстве.

Следует вспомнить, что при введении продукта в гражданский оборот, как правило, проверяется его патентная чистота. Для полноценного анализа разработчику нужно знать полную последовательность антитела, определение которой, кстати, не может вызвать затруднений, поскольку анализ первичной структуры белка доступен. Таким образом, по существу исключена возможность неосознанного введения в гражданский оборот антитела, содержащего мутацию по запатентованному изобретению.

Предложения по изменению требований нормативных документов

Хотя существующие нормативные документы Российской Федерации представляются удовлетворительными, однако на практике приверженцы стандартизованной характеристики изобретений в формуле трактуют их отдельные нормы как предписывающие обязательное указание полных аминокислотных последовательностей или последовательностей CDR антител в формуле. Таким образом, с учетом обсужденных выше экономических аспектов на сегодня позиции разработчиков пионерных и наиболее интересных для общества изобретений в области антител уязвимы. Поэтому мы хотели бы предложить следующие изменения, которые позволили бы усилить позиции разработчиков.

Изложить п. 53 (13) Требований в следующей редакции: «в формулу изобретения, характеризующую нуклеиновую кислоту, белок, полипептид или пептид, …, включаются наименование вещества, определяющая назначение биологическая функция (вид активности, биологическое свойство), если она не следует с очевидностью из наименования, и при необходимости другие характеристики, позволяющие отличить данное соединение от других, в частности, номер соответствующей последовательности нуклеотидов или аминокислот (если она установлена), базовая структура и модификации, вносимые в последовательность нуклеотидов или аминокислот, наличие определенных полинуклеотидных или аминокислотных участков и их функциональные особенности или иные характеристики».

Изложить п. 53 (20) Требований в следующей редакции: «в формулу изобретения, относящегося к белковой конструкции, в которой один или несколько компонентов являются полипептидами, включается ее наименование с указанием назначения или определяющей назначение биологической функции и признаки, характеризующие конструктивное выполнение».

Выводы

Учитывая, что технический прогресс влечет за собой создание новых объектов, а также изменения существующих объектов, которые нельзя было представить ранее, возможности по характеристике изобретения в формуле должны лишь расширяться, чтобы успевать за этим прогрессом. Поэтому следует не только не сокращать варианты характеристики антител в формуле, но, напротив, необходимо искать и предлагать новые подходы к характеристике антител, принимая во внимание состояние и перспективы развития биотехнологии, и соответствующим образом дополнять нормативные документы и комментарии к ним.

Список литературы

1. Гаврилова Е.Б. и Бабакова Т.С. Характеристика антитела как технического решения//Патенты и лицензии. Интеллектуальные права. 2018. № 9.

3. Oбзор тенденций на глобальном и российском фармацевтическом рынке, подготовленном международной консалтинговой компанией Frost & Sullivan совместно с Рынком инноваций и инвестиций Московской биржи и Фондом развития промышленности//https://fs.moex.com/files/14283

2. Михайлов А.В. Недобровольное использование изобретений в области фармацевтики//Журнал суда по интеллектуальным правам. 2017, март, июнь.

4. Antibody sequencing service//https://www.genscript.com/mAb-sequencing.html

5. Collier R. Drug patents the evergreening problem. CMAJ//https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3680578/

6. Germinario C. et al. Patentability of antibodies for therapeutic use in Europe. Nature biotechnology. 2018.

7. JA Kemp Briefing Antibodies in the European patent Office – Basic principles//https://www.jakemp.com/en/knowledge-centre/briefings/antibodies-in-the-european-patent-office-basic-principles.

8. Köhler G. & Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature.

9. Llewelyn MB, H.R. Discovery of antibodies. 1992.

10. Research Antibodies Market Size, Share & Trends Analysis Report By Product, By Type (Monoclonal, Polyclonal), By Technology, By Source, By Application (Oncology, Neurobiology), By End-use, And Segment Forecasts, 2018–2025, Mar, 2018//https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/research-antibodies-market

11. Storz U. IP Issues of Therapeutic Antibodies” Intellectual property issues, Springerbriefs in Biotech patents//

12. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1972//https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1972/summary/

13. Umbrella patent//https://www.merriam-webster.com/dictionary/umbrella%20patent

14. Williams A.F. et al Analysis of cell surfaces by Xenogenic myeloma-hybrid antibodies: Differentiation antigens of rat lymphocytes. 1977.